每年一到夏天，减肥总会成为时下最热门的话题，身材焦虑也切实地、或多或少影响着每个人。

 

2021年7月以来，一些社交平台，如某红书开始频频出现“减肥神药，打一针瘦五斤”的分享，爱美人士更是将其捧上神坛，有的甚至已经做了尝试。

 

 

 

这风头正盛的“减肥神药”，原本并不用于减肥，而是针对糖尿病患者的降糖药——GLP-1受体激动剂。

 

 

降糖药减肥，并不新鲜

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激素 GLP- 1（胰高血糖素样肽-1）是由空肠末端、回肠、结肠的Ｌ细胞在摄食和神经内分泌刺激下分泌的一种激素，具有调节血糖、保护胰岛 β 细胞、降低体重等多重生理作用，还能够智能化降糖。

 

 

GLP- 1 参与多种代谢相关生理活动，

图片来源：DOI:10.1007 / 978 - 3 - 642 - 24716 - 3_8

 

GLP- 1 受体激动剂与人体内 GLP- 1 氨基酸序列有部分或完全同源性，且不容易被降解。

 

根据分子结构，GLP- 1 受体激动剂可分为两类：

 

1）从墨西哥巨蜥蜴的唾液中提取并经过改进由人工合成的物质，其氨基酸序列与人 GLP-1 同源性较低，如艾塞那肽、利司那肽等。

2）通过对人GLP-1分子结构局部修饰加工然后由人工合成的物质，或通过重组基因技术生产，与人GLP-1氨基酸序列同源性较高，如利拉鲁肽。

 

根据作用效果，又可分为短效、中效和长效制剂。

 

 

 

走红的司美格鲁肽就属于长效GLP-1受体激动剂。它于2021年4月在中国上市，12月被纳入医保，如今仅半年左右的时间，在中国的销售额就达到4600万美元。司美格鲁肽的“姐妹花”利拉鲁肽，热度同样不低。

 

值得一提的是，GLP-1受体激动剂能减肥并不是伪科学，而是有依据的。它主要是通过中枢和外周机制来减轻体重：

 

1）抑制食欲，同时减少食物摄入，以增加下丘脑弓状核饱食信号的水平，达到饱食感。

2）增加能量消耗，促进内脏白色脂肪向棕色脂肪转化，并促进棕色脂肪产热。简单的理解，白色脂肪储存热量，引起肥胖；棕色脂肪消耗热量，抗击肥胖。

3）作用于胃肠道，延缓胃排空和胃肠蠕动。

 

2021年6月，FDA批准司美格鲁肽用于减重。

 

相较于其他减肥产品，GLP-1系列药物有恶心、呕吐等副反应，但其立竿见影得疗效仍然让一大批人趋之若鹜，成为肥胖患者们的救星。

 

虽然的确可以减重10%-15%，但GLP-1系列药物的减肥机制决定了：停药后若不注意饮食，体重也会立即反弹。

 

如今，GLP-1类药物已在美国和欧盟广泛用于减重，但尚未获得CDE批准，国内用GLP-1受体激动剂治疗肥胖仍属于超适应证用药。

 

 

下一代GLP-1药物：双靶点激动剂

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国内目前处于临床阶段的GLP-1药物多为单靶点，但双靶点、甚至三靶点激动剂有望比单纯的GLP-1受体激动剂带来更好的减重效果，临床上也更具优势。

 

如信达生物的IBI362为GLP-1/GCG（胰高血糖素）双靶点受体激动剂，在抑制食欲的同时，还可以增加能量消耗，减肥效果更好。

 

GLP-1激动剂的升级换代已经开始，研发疗效更好、时效更长的多靶点制剂成为趋势。

 

面对极具吸引力的市场，各大药企如信达生物，诺和诺德、礼来、勃林格殷格翰、先为达生物等纷纷加入赛道，引领GLP-1RA药物的新一代更新变革。

 

截止目前，全球共获批上市11种GLP-1RA药物，其中周制剂型有3种：

 

 

全球已上市的周制剂型 GLP-1 受体激动剂

 

礼来的GIP/GLP-1双靶点受体激动剂替西帕肽（Tirzepatide）于今年5月13日获得美国FDA批准上市，并在头对头临床试验中，击败了司美格鲁肽。它每月治疗标价（4支）约为974美元，低于诺和诺德司美格鲁肽的价格（每月1349美元）。

 

国内华东医药进展最快，不仅布局了双靶点药物（SCO-094、DR10627、DR10628），还有一款长效三靶点激动剂（DR10624）在海外获批临床。

 

对于GLP-1类药物，最受关注的两个方向分别是延长半衰期和研制口服药。

 

短效剂型药物作用时间短，疗效快而强；长效剂型药物作用时间长，但副作用发挥起来也长。

 

能够满足所有病人需求的药物现在还不存在，多靶点GLP-1类药物固然是下一个趋势，但孰优孰劣，不能一概而论。

 

 

GLP-1类药物迭代背后的“刀光剑影”

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2009年，诺和诺德制出利拉鲁肽注射剂，每天注射一次，降糖效果优秀；

 

2014年礼来推出新产品度拉糖肽,一周给药一次,随后几年便压利拉鲁肽一头，销量稳居榜首。

 

2017年诺和诺德回击，推出了长效剂型司美格鲁肽，漂亮地赢了一次。

 

 

 

随着利拉鲁肽和司美格鲁肽的核心专利到期时间（分别是2024年和2026年）逼近，国内不少药企也将目光投向GLP-1激动剂减肥药，其中有17家研制利拉鲁肽的企业（包括原研）和4家肥胖适应证的企业。

 

GLP-1类药物刮起的“减肥之风”，使其同时兼具了医疗和医美的双重特性，当然这未必是件坏事，但前提是具备合法的处方权。

 

华东医药利拉鲁肽注射液（肥胖或超重适应证）的上市许可申请已于7月12日获得受理，有望年底前获批上市。

 

 

与此同时，甘李药业自主研发的GLP-1受体激动剂已于近日成功完成首例受试者给药，诺泰生物的长效GLP-1肽类似物也于7月21日获批临床。

 

总结

整体来看，GLP-1药物领域都还是跨国药企的天下，但极具发展潜力的市场也引来了国内企业的争相布局。

 

比起减肥，GLP-1药物在2型糖尿病领域的意义更无可替代。

 

对深受肥胖困扰的患者来说，GLP-1类药物可能确实是“神药”，但也不能忽视其副作用的影响。

 

关于GLP-1受体激动剂，你需要知道

使用方法：与胰岛素相同，采用皮下注射，部位可选择大腿、腹部或上臂，有一日一次，一周一次两种。

 

以利拉鲁肽为例，12岁及以上的成人，每日0.6mg，持续一周，每周按表3递增，直至3mg，如果不能耐受3mg，则停止注射。在增加剂量期间如果不能耐受，则考虑延缓一周再增加。

 

适用人群：老年患者无需调整剂量，推荐用于接受二甲双胍、一种磺酰脲类、二甲双胍合用一种磺酰脲类治疗，血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者。

 

注意：GLP-1受体激动剂不得用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。